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A maiò parte di i studii metabolichi in i topi sò realizati à temperatura ambiente, ancu s'è in queste cundizioni, à u cuntrariu di l'umani, i topi consumanu assai energia per mantene a temperatura interna. Quì, descrivemu u pesu nurmale è l'obesità indotta da a dieta (DIO) in i topi C57BL/6J alimentati rispettivamente cù chow chow o una dieta ricca di grassi à 45%. I topi sò stati posti per 33 ghjorni à 22, 25, 27,5 è 30° C. in un sistema di calorimetria indiretta. Mostremu chì a spesa energetica aumenta linearmente da 30°C à 22°C è hè circa 30% più alta à 22°C in i dui mudelli di topi. In i topi di pesu nurmale, l'assunzione di cibo hà cuntrastatu l'EE. À u cuntrariu, i topi DIO ùn anu micca diminuitu l'assunzione di cibo quandu l'EE hè diminuita. Cusì, à a fine di u studiu, i topi à 30°C avianu un pesu corpurale, una massa grassa è un glicerolu è trigliceridi plasmatici più elevati cà i topi à 22°C. U squilibriu in i topi DIO pò esse duvutu à una maggiore dieta basata nantu à u piacè.
U topu hè u mudellu animale u più cumunamente utilizatu per u studiu di a fisiologia è a patofisiologia umana, è hè spessu l'animale predefinitu utilizatu in e prime fasi di a scuperta è di u sviluppu di i medicinali. Tuttavia, i topi differiscenu da l'umani in parechji modi fisiologichi impurtanti, è mentre a scalatura allometrica pò esse aduprata in una certa misura per traduce in l'umani, l'enormi differenze trà i topi è l'umani stanu in a termoregulazione è l'omeostasi energetica. Questu dimostra una inconsistenza fundamentale. A massa corporea media di i topi adulti hè almenu mille volte inferiore à quella di l'adulti (50 g vs. 50 kg), è u rapportu trà a superficia è a massa differisce di circa 400 volte per via di a trasfurmazione geometrica non lineare descritta da Mee. Equazione 2. Di cunsiguenza, i topi perdenu significativamente più calore in relazione à u so vulume, dunque sò più sensibili à a temperatura, più propensi à l'ipotermia, è anu un tassu metabolicu basale mediu dece volte più altu di quellu di l'umani. À a temperatura ambiente standard (~ 22 ° C), i topi devenu aumentà a so spesa energetica tutale (EE) di circa u 30% per mantene a temperatura corporea centrale. À temperature più basse, l'EE aumenta ancu di più di circa 50% è 100% à 15 è 7 ° C paragunatu à l'EE à 22 ° C. Cusì, e cundizioni standard di l'alloghju inducenu una risposta di stress da fretu, chì puderia compromettere a trasferibilità di i risultati di i topi à l'omu, postu chì l'omu chì vivenu in e sucietà muderne passanu a maiò parte di u so tempu in cundizioni termoneutrali (perchè u nostru rapportu di superficia più bassu à u vulume ci rende menu sensibili à a temperatura, postu chì creemu una zona termoneutrale (TNZ) intornu à noi. L'EE sopra u tassu metabolicu basale) si estende da ~ 19 à 30 ° C6, mentre chì i topi anu una banda più alta è più stretta chì si estende solu da 2 à 4 ° C7,8. In fatti, questu aspettu impurtante hà ricevutu una attenzione considerable in l'ultimi anni4, 7,8,9,10,11,12 è hè statu suggeritu chì alcune "differenze di spezie" ponu esse mitigate aumentendu a temperatura di u gusciu 9. Tuttavia, ùn ci hè micca consensu nantu à l'intervallu di temperatura chì custituisce a termoneutralità in i topi. Cusì, se a temperatura critica più bassa in a gamma termoneutra in i topi à un solu ghjinochju hè più vicina à 25 ° C o più vicina à 30 ° C4, 7, 8, 10, 12 ferma cuntruversu. L'EE è altri parametri metabolichi sò stati limitati à ore à ghjorni, dunque a misura in cui l'esposizione prolungata à diverse temperature pò influenzà i parametri metabolichi cum'è u pesu corpurale ùn hè chjara. cunsumu, utilizzazione di u sustratu, tolleranza à u glucosiu è concentrazioni di lipidi è glucosiu plasmatichi è ormoni chì regulanu l'appetitu. Inoltre, sò necessarie ulteriori ricerche per determinà in chì misura a dieta pò influenzà questi parametri (i topi DIO nantu à una dieta ricca di grassi ponu esse più orientati versu una dieta basata nantu à u piacè (edonica)). Per furnisce più infurmazioni nantu à questu tema, avemu esaminatu l'effettu di a temperatura di allevamentu nantu à i parametri metabolichi sopra menzionati in topi maschi adulti di pesu nurmale è topi maschi obesi indotti da a dieta (DIO) nantu à una dieta ricca di grassi à 45%. I topi sò stati tenuti à 22, 25, 27,5 o 30 ° C per almenu trè settimane. E temperature sottu à 22°C ùn sò state studiate perchè l'alloghju standard di l'animali hè raramente sottu à a temperatura ambiente. Avemu trovu chì i topi DIO di pesu nurmale è à cerchju unicu anu rispostu in modu simile à i cambiamenti di a temperatura di u recintu in termini di EE è indipendentemente da e cundizioni di u recintu (cù o senza materiale di riparu/nidu). Tuttavia, mentre i topi di pesu nurmale anu adattatu a so ingestione di cibo secondu l'EE, l'ingestione di cibo di i topi DIO era largamente indipendente da l'EE, risultendu in un aumentu di pesu di i topi. Sicondu i dati di u pesu corpurale, e concentrazioni plasmatiche di lipidi è corpi chetonici anu dimustratu chì i topi DIO à 30°C avianu un bilanciu energeticu più pusitivu chè i topi à 22°C. E ragioni sottostanti à e differenze in u bilanciu di l'ingestione energetica è di l'EE trà i topi di pesu nurmale è i topi DIO richiedenu ulteriori studii, ma ponu esse ligate à i cambiamenti patofisiologichi in i topi DIO è à l'effettu di a dieta basata nantu à u piacè cum'è risultatu di una dieta obesa.
L'EE hè aumentatu linearmente da 30 à 22 °C è era circa 30% più altu à 22 °C paragunatu à 30 °C (Fig. 1a, b). U tassu di scambiu respiratoriu (RER) era indipendente da a temperatura (Fig. 1c, d). L'assunzione di cibo era coerente cù a dinamica di l'EE è aumentava cù a diminuzione di a temperatura (ancu ~ 30% più altu à 22 °C paragunatu à 30 °C (Fig. 1e, f). Assunzione d'acqua. U vulume è u livellu di attività ùn dipendevanu micca da a temperatura (Fig. 1g). -to).
I topi masci (C57BL/6J, 20 settimane, alloggiu individuale, n=7) sò stati allughjati in gabbie metaboliche à 22°C per una settimana prima di l'iniziu di u studiu. Dui ghjorni dopu a raccolta di dati di fondu, a temperatura hè stata aumentata in incrementi di 2°C à 06:00 ore per ghjornu (iniziu di a fase luminosa). I dati sò presentati cum'è media ± errore standard di a media, è a fase scura (18:00-06:00 h) hè rapprisentata da una scatula grisgia. a Spesa energetica (kcal/h), b Spesa energetica tutale à varie temperature (kcal/24 h), c Tassu di scambiu respiratoriu (VCO2/VO2: 0,7-1,0), d RER mediu in fase luminosa è scura (VCO2/VO2) (u valore zero hè definitu cum'è 0,7). e assunzione cumulativa di cibo (g), f assunzione totale di cibo in 24 ore, g assunzione totale di acqua in 24 ore (ml), h assunzione totale di acqua in 24 ore, i livellu di attività cumulativa (m) è j livellu di attività totale (m/24h). I topi sò stati tenuti à a temperatura indicata per 48 ore. I dati mostrati per 24, 26, 28 è 30 °C si riferiscenu à l'ultime 24 ore di ogni ciclu. I topi sò rimasti alimentati durante tuttu u studiu. A significatività statistica hè stata testata da misurazioni ripetute di ANOVA à una via seguitate da u test di paragone multiplu di Tukey. L'asterischi indicanu a significatività per u valore iniziale di 22 °C, l'ombreggiatura indica a significatività trà altri gruppi cum'è indicatu. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001.I valori medi sò stati calculati per tuttu u periodu sperimentale (0-192 ore). n = 7.
Cum'è in u casu di i topi di pesu nurmale, l'EE hè aumentatu linearmente cù a diminuzione di a temperatura, è in questu casu, l'EE era ancu circa 30% più altu à 22 °C paragunatu à 30 °C (Fig. 2a, b). U RER ùn hè micca cambiatu à diverse temperature (Fig. 2c, d). À u cuntrariu di i topi di pesu nurmale, l'ingestione di cibo ùn era micca coerente cù l'EE in funzione di a temperatura ambiente. L'ingestione di cibo, l'ingestione d'acqua è u livellu di attività eranu indipendenti da a temperatura (Fig. 2e-j).
I topi DIO masci (C57BL/6J, 20 settimane) sò stati allughjati individualmente in gabbie metaboliche à 22° C per una settimana prima di l'iniziu di u studiu. I topi ponu aduprà 45% HFD ad libitum. Dopu à l'acclimatazione per dui ghjorni, sò stati raccolti i dati di basa. In seguitu, a temperatura hè stata aumentata in incrementi di 2° C ogni dui ghjorni à 06:00 (iniziu di a fase luminosa). I dati sò presentati cum'è media ± errore standard di a media, è a fase scura (18:00-06:00 h) hè rapprisentata da una scatula grisgia. a Spesa energetica (kcal/h), b Spesa energetica tutale à varie temperature (kcal/24 h), c Tassu di scambiu respiratoriu (VCO2/VO2: 0,7-1,0), d RER mediu in fase luminosa è scura (VCO2/VO2) (u valore zero hè definitu cum'è 0,7). e assunzione cumulativa di alimenti (g), f assunzione totale di alimenti in 24 ore, g assunzione totale d'acqua in 24 ore (ml), h assunzione totale d'acqua in 24 ore, i livellu d'attività cumulativa (m) è j livellu d'attività totale (m/24h). I topi sò stati tenuti à a temperatura indicata per 48 ore. I dati mostrati per 24, 26, 28 è 30 °C si riferiscenu à l'ultime 24 ore di ogni ciclu. I topi sò stati mantenuti à 45% HFD finu à a fine di u studiu. A significatività statistica hè stata testata da misurazioni ripetute di ANOVA à una via seguitate da u test di paragone multiplu di Tukey. L'asterischi indicanu a significatività per u valore iniziale di 22 °C, l'ombreggiatura indica a significatività trà altri gruppi cum'è indicatu. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.I valori medi sò stati calculati per tuttu u periodu sperimentale (0-192 ore). n = 7.
In un'altra seria d'esperimenti, avemu esaminatu l'effettu di a temperatura ambiente nantu à i stessi parametri, ma sta volta trà gruppi di topi chì eranu tenuti constantemente à una certa temperatura. I topi sò stati divisi in quattru gruppi per minimizà i cambiamenti statistici in a deviazione media è standard di u pesu corpurale, u grassu è u pesu corpurale nurmale (Fig. 3a-c). Dopu à 7 ghjorni di acclimatazione, sò stati registrati 4,5 ghjorni di EE. L'EE hè significativamente influenzatu da a temperatura ambiente sia durante l'ore di ghjornu sia di notte (Fig. 3d), è aumenta linearmente mentre a temperatura diminuisce da 27,5 ° C à 22 ° C (Fig. 3e). Paragunatu à altri gruppi, u RER di u gruppu 25 ° C era in qualchì modu riduttu, è ùn ci era micca differenze trà i gruppi rimanenti (Fig. 3f, g). L'assunzione di cibo parallela à u mudellu EE hè aumentata di circa u 30% à 22 ° C paragunatu à 30 ° C (Fig. 3h, i). U cunsumu d'acqua è i livelli di attività ùn anu micca differitu significativamente trà i gruppi (Fig. 3j, k). L'esposizione à diverse temperature finu à 33 ghjorni ùn hà micca purtatu à differenze in u pesu corpurale, a massa magra è a massa grassa trà i gruppi (Fig. 3n-s), ma hà risultatu in una diminuzione di a massa magra corpurale di circa u 15% paragunatu à i punteggi auto-riportati (Fig. 3n-s). 3b, r, c)) è a massa grassa hè aumentata di più di 2 volte (da ~ 1 g à 2-3 g, Fig. 3c, t, c). Sfurtunatamente, a camera à 30 ° C hà errori di calibrazione è ùn pò micca furnisce dati EE è RER accurati.
- Pesu corpurale (a), massa magra (b) è massa grassa (c) dopu à 8 ghjorni (un ghjornu prima di u trasferimentu à u sistema SABLE). d Cunsumu d'energia (kcal/h). e Cunsumu mediu d'energia (0-108 ore) à diverse temperature (kcal/24 ore). f Rapportu di scambiu respiratoriu (RER) (VCO2/VO2). g RER mediu (VCO2/VO2). h Assunzione tutale di cibo (g). i Assunzione media di cibo (g/24 ore). j Cunsumu tutale d'acqua (ml). k Cunsumu mediu d'acqua (ml/24 h). l Livellu d'attività cumulativa (m). m Livellu d'attività mediu (m/24 h). n pesu corpurale u 18esimu ghjornu, o cambiamentu di pesu corpurale (da -8esimu à 18esimu ghjornu), p massa magra u 18esimu ghjornu, q cambiamentu di massa magra (da -8esimu à 18esimu ghjornu), r massa grassa u ghjornu 18, è cambiamentu di massa grassa (da -8 à 18 ghjorni). A significatività statistica di e misure ripetute hè stata verificata da Oneway-ANOVA seguita da u test di paragone multiplu di Tukey. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, **P < 0,01, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P <0,05, **P <0,01, ***P <0,001, ****P <0,0001. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001, ****P<0,0001.I dati sò presentati cum'è media + errore standard di a media, a fase scura (18:00-06:00 h) hè rapprisentata da scatule grisge. I punti nantu à l'istogrammi rapprisentanu i topi individuali. I valori medi sò stati calculati per tuttu u periodu sperimentale (0-108 ore). n = 7.
I topi sò stati currispondenti in pesu corpurale, massa magra è massa grassa à u principiu (Fig. 4a-c) è mantenuti à 22, 25, 27,5 è 30 °C cum'è in studii cù topi di pesu nurmale. Quandu si paragunavanu gruppi di topi, a relazione trà EE è a temperatura hà mostratu una relazione lineare simile cù a temperatura in u tempu in i stessi topi. Cusì, i topi tenuti à 22 °C anu cunsumatu circa 30% in più di energia cà i topi tenuti à 30 °C (Fig. 4d, e). Quandu si studiavanu l'effetti in l'animali, a temperatura ùn hà micca sempre influenzatu u RER (Fig. 4f, g). L'assunzione di cibo, l'assunzione di acqua è l'attività ùn sò micca state significativamente influenzate da a temperatura (Fig. 4h-m). Dopu à 33 ghjorni di crianza, i topi à 30 °C avianu un pesu corpurale significativamente più altu chè i topi à 22 °C (Fig. 4n). In paragone cù i so rispettivi punti di basa, i topi allevati à 30°C avianu pesi corporei significativamente più alti cà i topi allevati à 22°C (media ± errore standard di a media: Fig. 4o). L'aumentu di pesu relativamente più altu era duvutu à un aumentu di a massa grassa (Fig. 4p, q) piuttostu chè à un aumentu di a massa magra (Fig. 4r, s). In cunfurmità cù u valore EE più bassu à 30°C, l'espressione di parechji geni BAT chì aumentanu a funzione/attività BAT hè stata ridutta à 30°C paragunatu à 22°C: Adra1a, Adrb3, è Prdm16. Altri geni chjave chì aumentanu ancu a funzione/attività BAT ùn sò stati affettati: Sema3a (regulazione di a crescita di i neuriti), Tfam (biogenesi mitocondriale), Adrb1, Adra2a, Pck1 (gluconeogenesi) è Cpt1a. Sorprendentemente, Ucp1 è Vegf-a, assuciati à una maggiore attività termogenica, ùn sò micca diminuiti in u gruppu à 30°C. In fatti, i livelli di Ucp1 in trè topi eranu più alti chè in u gruppu di 22 °C, è Vegf-a è Adrb2 eranu significativamente elevati. In paragone cù u gruppu di 22 °C, i topi mantenuti à 25 °C è 27,5 °C ùn anu mostratu alcun cambiamentu (Figura Supplementare 1).
- Pesu corpurale (a), massa magra (b) è massa grassa (c) dopu à 9 ghjorni (un ghjornu prima di u trasferimentu à u sistema SABLE). d Cunsumu d'energia (EE, kcal/h). e Cunsumu mediu d'energia (0-96 ore) à diverse temperature (kcal/24 ore). f Rapportu di scambiu respiratoriu (RER, VCO2/VO2). g RER mediu (VCO2/VO2). h Assunzione tutale di cibo (g). i Assunzione media di cibo (g/24 ore). j Cunsumu tutale d'acqua (ml). k Cunsumu mediu d'acqua (ml/24 h). l Livellu d'attività cumulativa (m). m Livellu d'attività mediu (m/24 h). n Pesu corpurale à u ghjornu 23 (g), o Cambiamentu di pesu corpurale, p Massa magra, q Cambiamentu di massa magra (g) à u ghjornu 23 paragunatu à u ghjornu 9, Cambiamentu di massa grassa (g) à u ghjornu 23, massa grassa (g) paragunatu à u ghjornu 8, ghjornu 23 paragunatu à l'8u ghjornu. A significatività statistica di e misure ripetute hè stata verificata da Oneway-ANOVA seguita da u test di paragone multiplu di Tukey. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *P < 0,05, ***P < 0,001, ****P < 0,0001. *Р<0,05, ***Р<0,001, ****Р<0,0001. *P<0,05, ***P<0,001, ****P<0,0001.I dati sò presentati cum'è media + errore standard di a media, a fase scura (18:00-06:00 h) hè rapprisentata da scatule grisge. I punti nantu à l'istogrammi rapprisentanu i topi individuali. I valori medi sò stati calculati per tuttu u periodu sperimentale (0-96 ore). n = 7.
Cum'è l'umani, i topi creanu spessu microambienti per riduce a perdita di calore versu l'ambiente. Per quantificà l'impurtanza di questu ambiente per l'EE, avemu valutatu l'EE à 22, 25, 27,5 è 30 °C, cù o senza protezioni in pelle è materiale di nidificazione. À 22 °C, l'aghjunta di pelli standard riduce l'EE di circa u 4%. L'aghjunta successiva di materiale di nidificazione hà riduttu l'EE di 3-4% (Fig. 5a,b). Nisun cambiamentu significativu in u RER, l'assunzione di cibo, l'assunzione d'acqua o i livelli di attività hè statu osservatu cù l'aghjunta di case o pelli + lettiera (Figura 5i-p). L'aghjunta di pelle è materiale di nidificazione hà ancu riduttu significativamente l'EE à 25 è 30 °C, ma e risposte eranu quantitativamente più chjuche. À 27,5 °C ùn hè stata osservata alcuna differenza. In particulare, in questi esperimenti, l'EE hè diminuitu cù l'aumentu di a temperatura, in questu casu circa u 57% inferiore à l'EE à 30 °C paragunatu à 22 °C (Fig. 5c-h). A listessa analisi hè stata realizata solu per a fase luminosa, induve l'EE era più vicinu à u metabolismu basale, postu chì in questu casu i topi si sò riposati per u più in a pelle, risultendu in dimensioni d'effettu paragunabili à diverse temperature (Figura supplementare 2a-h).
Dati per i topi da u riparu è u materiale di nidificazione (blu scuru), a casa ma senza materiale di nidificazione (blu chjaru), è a casa è u materiale di u nidu (aranciu). Cunsumu energeticu (EE, kcal/h) per e camere a, c, e è g à 22, 25, 27,5 è 30 °C, b, d, f è h significanu EE (kcal/h). Dati ip per i topi allughjati à 22 °C: i frequenza respiratoria (RER, VCO2/VO2), j RER mediu (VCO2/VO2), k assunzione cumulativa di cibo (g), l assunzione media di cibo (g/24 h), m assunzione totale d'acqua (mL), n assunzione media d'acqua AUC (mL/24h), o attività totale (m), p livellu mediu d'attività (m/24h). I dati sò presentati cum'è media + errore standard di a media, a fase scura (18:00-06:00 h) hè rapprisentata da scatule grigie. I punti nantu à l'istogrammi rapprisentanu i topi individuali. A significatività statistica di e misure ripetute hè stata verificata da Oneway-ANOVA seguita da u test di paragone multiplu di Tukey. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P < 0,05, **P < 0,01. *P<0,05, **P<0,01. *P<0,05, **P<0,01.I valori medi sò stati calculati per tuttu u periodu sperimentale (0-72 ore). n = 7.
In i topi di pesu nurmale (2-3 ore di digiunu), l'allevamentu à diverse temperature ùn hà micca risultatu in differenze significative in e concentrazioni plasmatiche di TG, 3-HB, colesterolu, ALT è AST, ma HDL in funzione di a temperatura. Figura 6a-e). E concentrazioni plasmatiche à digiunu di leptina, insulina, peptide C è glucagone ùn anu ancu differitu trà i gruppi (Figure 6g-j). U ghjornu di u test di tolleranza à u glucosiu (dopu à 31 ghjorni à diverse temperature), u livellu di glucosiu in sangue di basa (5-6 ore di digiunu) era di circa 6,5 mM, senza alcuna differenza trà i gruppi. L'amministrazione di glucosiu orale hà aumentatu significativamente e concentrazioni di glucosiu in u sangue in tutti i gruppi, ma sia a concentrazione massima sia l'area incrementale sottu à e curve (iAUC) (15-120 min) eranu più basse in u gruppu di topi allughjati à 30 °C (punti di tempu individuali: P < 0,05-P < 0,0001, Fig. 6k, l) paragunatu à i topi allughjati à 22, 25 è 27,5 °C (chì ùn differianu micca trà di elli). L'amministrazione di glucosiu orale hà aumentatu significativamente e concentrazioni di glucosiu in u sangue in tutti i gruppi, ma sia a concentrazione massima sia l'area incrementale sottu à e curve (iAUC) (15-120 min) eranu più basse in u gruppu di topi allughjati à 30 °C (punti di tempu individuali: P < 0,05-P < 0,0001, Fig. 6k, l) paragunatu à i topi allughjati à 22, 25 è 27,5 °C (chì ùn differianu micca trà di elli). Пероральное ведение глюкозы значительно повышало концентрацию глюкозы в крови ва глюкозы в крови ва грови ва по грови во глюкое как пиковая концентрация, так и площадь приращения под кривыми (iAUC) (15–120 мин) были нижпера содержащихся при 30 °C (отдельные временные точки: P < 0,05–P < 0,0001, рис. 6k, l) по сравнению с мышами, содержащимися при 22, 25 è 27,5 ° C (которые не различались мсожуй мсожуй месож). L'amministrazione orale di glucosiu hà aumentatu significativamente e concentrazioni di glucosiu in u sangue in tutti i gruppi, ma sia a concentrazione massima sia l'area incrementale sottu à e curve (iAUC) (15-120 min) eranu più basse in u gruppu di topi à 30 °C (punti di tempu separati: P < 0,05-P < 0,0001, Fig. 6k, l) paragunatu à i topi tenuti à 22, 25 è 27,5 °C (chì ùn differianu micca l'uni da l'altri).口服葡萄糖的给药显着增加了所有组的血糖浓度，但在30 °C饲养的小鼠组中，峰值浓度和曲线下增加面积(iAUC) (15-120 分钟) 均较低（吶低（悗P：面积0,05–P < 0,0001，图6k，l）与饲养在22、25 和27,5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比。口服 葡萄糖 的 给 药 显着 了 所有组 的 血糖 浓度 但 在 在 在 30 ° C 饲，兼 绠浓度 和 曲线 下 增加 面积 面积 (IAUC) (15-120 分钟) 均 较 低 各 个 点 点 点 点 点 点 点 0.0：P 0.0001，图6k，l）与饲养在22、25和27.5°C 的小鼠（彼此之间没有差异）相比。L'amministrazione orale di glucosiu hà aumentatu significativamente e concentrazioni di glucosiu in u sangue in tutti i gruppi, ma sia a concentrazione massima sia l'area sottu a curva (iAUC) (15-120 min) eranu più basse in u gruppu di topi alimentati à 30 ° C (tutti i punti temporali).: P < 0,05–P < 0,0001, рис. P < 0,05–P < 0,0001, Fig.6l, l) paragunatu à i topi tenuti à 22, 25 è 27,5 °C (nisuna differenza trà di elli).
E concentrazioni plasmatiche di TG, 3-HB, colesterolu, HDL, ALT, AST, FFA, glicerolu, leptina, insulina, C-peptide è glucagone sò mostrate in topi DIO(al) maschi adulti dopu à 33 ghjorni di alimentazione à a temperatura indicata. I topi ùn sò stati alimentati 2-3 ore prima di u campionamentu di sangue. L'eccezzione hè stata una prova di tolleranza à u glucosiu orale, chì hè stata realizata dui ghjorni prima di a fine di u studiu nantu à topi à digiunu per 5-6 ore è mantenuti à a temperatura adatta per 31 ghjorni. I topi sò stati pruvati cù 2 g/kg di pesu corpu. I dati di l'area sottu à a curva (L) sò espressi cum'è dati incrementali (iAUC). I dati sò presentati cum'è media ± SEM. I punti rapprisentanu campioni individuali. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
In i topi DIO (anch'elli à digiunu per 2-3 ore), e concentrazioni di colesterolu plasmaticu, HDL, ALT, AST è FFA ùn anu micca differitu trà i gruppi. Sia i TG sia u glicerolu eranu significativamente elevati in u gruppu 30°C paragunatu à u gruppu 22°C (Figure 7a-h). In cuntrastu, 3-GB era circa 25% più bassu à 30°C paragunatu à 22°C (Figura 7b). Cusì, ancu s'è i topi mantenuti à 22°C avianu un bilanciu energeticu generale pusitivu, cum'è suggeritu da l'aumentu di pesu, e differenze in e concentrazioni plasmatiche di TG, glicerolu è 3-HB suggerenu chì i topi à 22°C quandu u campionamentu era menu chè à 22°C. °C. I topi allevati à 30°C eranu in un statu relativamente più energeticamente negativu. In cunfurmità cù questu, e concentrazioni epatiche di glicerolu è TG estraibili, ma micca di glicogenu è colesterolu, eranu più alte in u gruppu 30°C (Figura Supplementare 3a-d). Per investigà se e differenze dipendenti da a temperatura in a lipolisi (cum'è misurata da i TG plasmatichi è u glicerolu) sò u risultatu di cambiamenti interni in u grassu epididimale o inguinale, avemu estrattu u tissutu adiposu da questi magazzini à a fine di u studiu è quantificatu l'acidu grassu liberu ex vivo è a liberazione di glicerolu. In tutti i gruppi sperimentali, i campioni di tissutu adiposu da i depositi epididimali è inguinali anu mostratu almenu un aumentu di duie volte in a pruduzzione di glicerolu è FFA in risposta à a stimulazione di l'isoproterenolo (Figura Supplementare 4a-d). Tuttavia, ùn hè statu trovu alcun effettu di a temperatura di a cunchiglia nantu à a lipolisi basale o stimulata da l'isoproterenolo. Coerentemente cù un pesu corporeu è una massa grassa più elevati, i livelli di leptina plasmatica eranu significativamente più alti in u gruppu 30°C chè in u gruppu 22°C (Figura 7i). À u cuntrariu, i livelli plasmatichi d'insulina è di peptide C ùn anu micca differitu trà i gruppi di temperatura (Fig. 7k, k), ma u glucagonu plasmaticu hà mostratu una dipendenza da a temperatura, ma in questu casu quasi 22 ° C in u gruppu oppostu era duie volte paragunatu à 30 ° C. DA. Gruppu C (Fig. 7l). FGF21 ùn hà micca differitu trà i diversi gruppi di temperatura (Fig. 7m). U ghjornu di l'OGTT, a glicemia di basa era circa 10 mM è ùn hà micca differitu trà i topi allughjati à diverse temperature (Fig. 7n). L'amministrazione orale di glucosiu hà aumentatu i livelli di glucosiu in sangue è hà righjuntu u piccu in tutti i gruppi à una cuncentrazione di circa 18 mM 15 minuti dopu a dosa. Ùn ci era micca differenze significative in iAUC (15-120 min) è concentrazioni à diversi punti di tempu dopu a dosa (15, 30, 60, 90 è 120 min) (Figura 7n, o).
E concentrazioni plasmatiche di TG, 3-HB, colesterolu, HDL, ALT, AST, FFA, glicerolu, leptina, insulina, C-peptide, glucagone è FGF21 sò state mostrate in topi DIO (ao) maschi adulti dopu à 33 ghjorni di alimentazione. temperatura specificata. I topi ùn sò stati alimentati 2-3 ore prima di u campionamentu di sangue. U test di tolleranza à u glucosiu orale hè stata una eccezione postu chì hè statu realizatu à una dosa di 2 g/kg di pesu corpu dui ghjorni prima di a fine di u studiu in topi chì sò stati à digiunu per 5-6 ore è mantenuti à a temperatura adatta per 31 ghjorni. L'area sottu à a curva di dati (o) hè mostrata cum'è dati incrementali (iAUC). I dati sò presentati cum'è media ± SEM. I punti rapprisentanu campioni individuali. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P < 0,05, **P < 0,01, **P < 0,001, ****P < 0,0001, n = 7. *P <0,05, **P <0,01, **P <0,001, ****P <0,0001, n = 7. *P<0,05, **P<0,01, **P<0,001, ****P<0,0001, n=7.
A trasferibilità di i dati di i roditori à l'omu hè una questione cumplessa chì ghjoca un rolu cintrali in l'interpretazione di l'impurtanza di l'osservazioni in u cuntestu di a ricerca fisiologica è farmacologica. Per ragioni ecunomiche è per facilità a ricerca, i topi sò spessu tenuti à temperatura ambiente sottu à a so zona termoneutra, ciò chì porta à l'attivazione di vari sistemi fisiologichi compensatori chì aumentanu u tassu metabolicu è potenzialmente compromettenu a traducibilità9. Cusì, l'esposizione di i topi à u fretu pò rende i topi resistenti à l'obesità indotta da a dieta è pò prevene l'iperglicemia in i ratti trattati cù streptozotocina per via di un aumentu di u trasportu di glucosiu micca dipendente da l'insulina. Tuttavia, ùn hè chjaru in chì misura l'esposizione prolungata à varie temperature pertinenti (da ambiente à termoneutra) influenza a diversa omeostasi energetica di i topi di pesu nurmale (cù l'alimentu) è i topi DIO (cù HFD) è i parametri metabolichi, è ancu a misura in cui sò stati capaci di equilibrà un aumentu di EE cù un aumentu di l'assunzione di alimenti. U studiu presentatu in questu articulu hà per scopu di purtà qualchì chiarezza à questu tema.
Avemu dimustratu chì in i topi adulti di pesu nurmale è in i topi DIO maschili, l'EE hè inversamente ligata à a temperatura ambiente trà 22 è 30 °C. Cusì, l'EE à 22 °C era circa 30% più altu ch'è à 30 °C in i dui mudelli di topi. Tuttavia, una differenza impurtante trà i topi di pesu nurmale è i topi DIO hè chì, mentre i topi di pesu nurmale currispundianu à l'EE à temperature più basse aghjustendu l'assunzione di cibo in cunsequenza, l'assunzione di cibo di i topi DIO variava à diversi livelli. E temperature di u studiu eranu simili. Dopu un mese, i topi DIO tenuti à 30 °C anu guadagnatu più pesu corpurale è massa grassa cà i topi tenuti à 22 °C, mentre chì l'umani nurmali tenuti à a stessa temperatura è per u listessu periodu di tempu ùn anu micca purtatu à a frebba. differenza dipendente da u pesu corpurale. topi di pesu. Paragunatu à e temperature vicine à a termoneutralità o à temperatura ambiente, a crescita à temperatura ambiente hà purtatu à i topi DIO o di pesu nurmale cù una dieta ricca di grassi, ma micca cù una dieta di topi di pesu nurmale, à guadagnà relativamente menu pesu corpurale. Sustenutu da altri studii17,18,19,20,21 ma micca da tutti22,23.
Si ipotizza chì a capacità di creà un microambiente per riduce a perdita di calore sposti a neutralità termica à manca8, 12. In u nostru studiu, sia l'aghjunta di materiale di nidificazione sia l'oculazione anu riduttu l'EE, ma ùn anu micca risultatu in una neutralità termica finu à 28 ° C. Cusì, i nostri dati ùn sustenenu micca chì u puntu bassu di termoneutralità in i topi adulti à un ghjinochju, cù o senza case arricchite ambientalmente, duveria esse 26-28 ° C cum'è mostratu8,12, ma sustene altri studii chì mostranu a termoneutralità. temperature di 30 ° C in topi à puntu bassu7, 10, 24. Per complicà e cose, hè statu dimustratu chì u puntu termoneutrale in i topi ùn hè micca staticu durante u ghjornu, postu chì hè più bassu durante a fase di riposu (luce), forse per via di una minore pruduzzione di calorie per via di l'attività è di a termogenesi indotta da a dieta. Cusì, in a fase luminosa, u puntu più bassu di neutralità termica risulta esse ~ 29 ° С, è in a fase scura, ~ 33 ° С25.
Infine, a relazione trà a temperatura ambiente è u cunsumu tutale di energia hè determinata da a dissipazione di u calore. In questu cuntestu, u rapportu trà a superficia è u vulume hè un determinante impurtante di a sensibilità termica, chì affetta sia a dissipazione di u calore (superficie) sia a generazione di calore (vulume). Oltre à a superficia, u trasferimentu di calore hè ancu determinatu da l'insulazione (tassa di trasferimentu di calore). In l'omu, a massa grassa pò riduce a perdita di calore creendu una barriera isolante intornu à a cunchiglia di u corpu, è hè statu suggeritu chì a massa grassa hè ancu impurtante per l'insulazione termica in i topi, abbassendu u puntu termoneutru è riducendu a sensibilità à a temperatura sottu à u puntu neutru termicu (pendenza di a curva). temperatura ambiente paragunata à EE)12. U nostru studiu ùn hè statu cuncipitu per valutà direttamente sta presunta relazione perchè i dati di a cumpusizione di u corpu sò stati raccolti 9 ghjorni prima chì i dati di a spesa energetica fussinu raccolti è perchè a massa grassa ùn era micca stabile in tuttu u studiu. Tuttavia, postu chì i topi di pesu nurmale è DIO anu un EE 30% più bassu à 30 ° C chè à 22 ° C, malgradu almenu una differenza di 5 volte in a massa grassa, i nostri dati ùn sustenenu micca chì l'obesità duveria furnisce un fattore di isolamentu basicu, almenu micca in l'intervallu di temperatura investigatu. Questu hè in linea cù altri studii megliu cuncipiti per esplorà questu4,24. In questi studii, l'effettu isolante di l'obesità era chjucu, ma hè statu trovu chì a pelliccia furnisce 30-50% di l'isolamentu termicu tutale4,24. Tuttavia, in i topi morti, a cunduttività termica hè aumentata di circa 450% subitu dopu a morte, ciò chì suggerisce chì l'effettu isolante di a pelliccia hè necessariu per chì i meccanismi fisiologichi, cumprese a vasocostrizione, funzioninu. In più di e differenze di spezie in a pelliccia trà topi è umani, u scarsu effettu isolante di l'obesità in i topi pò ancu esse influenzatu da e seguenti considerazioni: U fattore isolante di a massa grassa umana hè principalmente mediatu da a massa grassa sottocutanea (spessore)26,27. Tipicamente in i roditori Menu di u 20% di u grassu animale tutale28. Inoltre, a massa grassa tutale pò ancu ùn esse una misura subottimale di l'isolamentu termicu di un individuu, postu chì hè statu sustinutu chì l'isolamentu termicu miglioratu hè compensatu da l'inevitabile aumentu di a superficia (è dunque una maggiore perdita di calore) cù l'aumentu di a massa grassa. .
In i topi di pesu nurmale, e concentrazioni plasmatiche à digiunu di TG, 3-HB, colesterolu, HDL, ALT è AST ùn sò micca cambiate à diverse temperature per quasi 5 settimane, probabilmente perchè i topi eranu in u listessu statu di equilibriu energeticu. eranu listessi in pesu è cumpusizione corporea cum'è à a fine di u studiu. Coerentemente cù a similitudine in a massa grassa, ùn ci era ancu differenze in i livelli plasmatici di leptina, nè in l'insulina à digiunu, u C-peptide è u glucagone. Più signali sò stati trovati in i topi DIO. Ancu se i topi à 22 ° C ùn avianu ancu un equilibriu energeticu negativu generale in questu statu (mentre guadagnavanu pesu), à a fine di u studiu eranu relativamente più carenti d'energia paragunati à i topi allevati à 30 ° C, in cundizioni cum'è alta pruduzzione di chetoni da u corpu (3-GB) è una diminuzione di a concentrazione di glicerolu è TG in u plasma. Tuttavia, e differenze dipendenti da a temperatura in a lipolisi ùn parenu micca esse u risultatu di cambiamenti intrinsechi in u grassu epididimale o inguinale, cum'è i cambiamenti in l'espressione di a lipasi sensibile à l'adipoormone, postu chì l'FFA è u glicerolu liberati da u grassu estrattu da questi depositi sò trà. I gruppi di temperatura sò simili trà di elli. Ancu s'è ùn avemu micca investigatu u tonu simpaticu in u studiu attuale, altri anu trovu chì questu (basatu annantu à a frequenza cardiaca è a pressione arteriale media) hè linearmente ligatu à a temperatura ambiente in i topi è hè apprussimatamente più bassu à 30 ° C chè à 22 ° C (20% C). Cusì, e differenze dipendenti da a temperatura in u tonu simpaticu ponu ghjucà un rolu in a lipolisi in u nostru studiu, ma postu chì un aumentu di u tonu simpaticu stimula piuttostu chè inibisce a lipolisi, altri meccanismi ponu cuntrastà sta diminuzione in i topi in cultura. Ruolo potenziale in a ripartizione di u grassu corporeu. Temperatura ambiente. Inoltre, una parte di l'effettu stimulativu di u tonu simpaticu nantu à a lipolisi hè indirettamente mediata da una forte inibizione di a secrezione d'insulina, mettendu in risaltu l'effettu di l'insulina chì interrompe a supplementazione nantu à a lipolisi30, ma in u nostru studiu, l'insulina plasmatica à digiunu è u tonu simpaticu di u peptide C à diverse temperature ùn eranu micca abbastanza per alterà a lipolisi. Invece, avemu trovu chì e differenze in u statu energeticu eranu probabilmente u principale cuntributore à queste differenze in i topi DIO. E ragioni sottostanti chì portanu à una migliore regulazione di l'assunzione di cibo cù EE in topi di pesu nurmale richiedenu ulteriori studi. In generale, tuttavia, l'assunzione di cibo hè cuntrullata da segnali omeostatici è edonici31,32,33. Ancu s'ellu ci hè un dibattitu nantu à quale di i dui segnali hè quantitativamente più impurtante,31,32,33 hè ben cunnisciutu chì u cunsumu à longu andà di alimenti ricchi di grassi porta à un cumpurtamentu alimentariu più basatu nantu à u piacè chì hè in una certa misura senza relazione cù l'omeostasi. . - assunzione di cibo regulata34,35,36. Dunque, l'aumentu di u cumpurtamentu di alimentazione edonica di i topi DIO trattati cù 45% HFD puderia esse una di e ragioni per chì questi topi ùn anu micca equilibratu l'assunzione di cibo cù EE. Hè interessante nutà chì e differenze in l'appetitu è in l'ormoni chì regulanu a glicemia sò state ancu osservate in i topi DIO cuntrullati à temperatura, ma micca in i topi di pesu nurmale. In i topi DIO, i livelli di leptina plasmatica sò aumentati cù a temperatura è i livelli di glucagone sò diminuiti cù a temperatura. A misura in cui a temperatura pò influenzà direttamente queste differenze merita ulteriori studii, ma in u casu di a leptina, u bilanciu energeticu negativu relativu è dunque una massa grassa più bassa in i topi à 22 ° C anu certamente ghjucatu un rolu impurtante, postu chì a massa grassa è a leptina plasmatica sò altamente correlate37. Tuttavia, l'interpretazione di u signale di glucagone hè più sconcertante. Cum'è cù l'insulina, a secrezione di glucagone hè stata fortemente inibita da un aumentu di u tonu simpaticu, ma u tonu simpaticu più altu era previstu per esse in u gruppu 22 ° C, chì avia e più alte concentrazioni di glucagone plasmaticu. L'insulina hè un altru forte regulatore di u glucagone plasmaticu, è a resistenza à l'insulina è u diabete di tipu 2 sò fortemente assuciati à l'iperglucagonemia à digiunu è postprandiale 38,39. Tuttavia, i topi DIO in u nostru studiu eranu ancu insensibili à l'insulina, dunque questu ùn puderia micca esse u fattore principale in l'aumentu di a segnalazione di u glucagone in u gruppu 22°C. U cuntenutu di grassu di u fegatu hè ancu pusitivamente assuciatu cù un aumentu di a concentrazione di glucagone plasmaticu, i meccanismi di u quale, à u so tornu, ponu include a resistenza epatica à u glucagone, a diminuzione di a produzzione di urea, l'aumentu di e concentrazioni di aminoacidi circulanti è l'aumentu di a secrezione di glucagone stimulata da l'aminoacidi40,41,42. Tuttavia, postu chì e concentrazioni estraibili di glicerolu è TG ùn differianu micca trà i gruppi di temperatura in u nostru studiu, questu ùn puderia ancu esse un fattore potenziale in l'aumentu di e concentrazioni plasmatiche in u gruppu 22°C. A triiodotironina (T3) ghjoca un rolu criticu in u tassu metabolicu generale è in l'iniziu di a difesa metabolica contr'à l'ipotermia43,44. Cusì, a cuncentrazione plasmatica di T3, forse cuntrullata da meccanismi mediati centralmente,45,46 aumenta sia in i topi sia in l'umani in cundizioni menu chè termoneutrali47, ancu s'è l'aumentu in l'umani hè più chjucu, ciò chì hè più predispostu à i topi. Questu hè coerente cù a perdita di calore versu l'ambiente. Ùn avemu micca misuratu e cuncentrazioni plasmatiche di T3 in u studiu attuale, ma e cuncentrazioni puderanu esse state più basse in u gruppu à 30°C, ciò chì pò spiegà l'effettu di questu gruppu nantu à i livelli plasmatici di glucagone, cum'è noi (Figura 5a aghjurnata) è altri avemu dimustratu chì T3 aumenta u glucagone plasmaticu in modu dipendente da a dose. Hè statu signalatu chì l'ormoni tiroidei inducenu l'espressione di FGF21 in u fegatu. Cum'è u glucagone, e cuncentrazioni plasmatiche di FGF21 sò ancu aumentate cù e cuncentrazioni plasmatiche di T3 (Figura supplementare 5b è rif. 48), ma paragunatu à u glucagone, e cuncentrazioni plasmatiche di FGF21 in u nostru studiu ùn sò state influenzate da a temperatura. E ragioni sottostanti di sta discrepanza richiedenu ulteriori studi, ma l'induzione di FGF21 guidata da T3 duveria accade à livelli più alti di esposizione à T3 paragunatu à a risposta di glucagone guidata da T3 osservata (Figura supplementare 5b).
L'HFD hè statu dimustratu esse fortemente assuciatu cù una tolleranza alterata à u glucosiu è una resistenza à l'insulina (marcatori) in i topi allevati à 22 ° C. Tuttavia, l'HFD ùn era assuciatu nè cù una tolleranza alterata à u glucosiu nè cù una resistenza à l'insulina quandu hè statu cultivatu in un ambiente termoneutrale (definitu quì cum'è 28 ° C) 19. In u nostru studiu, sta relazione ùn hè stata replicata in i topi DIO, ma i topi di pesu nurmale mantenuti à 30 ° C anu migliuratu significativamente a tolleranza à u glucosiu. A ragione di sta differenza richiede ulteriori studii, ma pò esse influenzata da u fattu chì i topi DIO in u nostru studiu eranu resistenti à l'insulina, cù concentrazioni plasmatiche di peptide C à digiunu è concentrazioni d'insulina 12-20 volte più alte di i topi di pesu nurmale. è in u sangue à stomacu viotu. concentrazioni di glucosiu di circa 10 mM (circa 6 mM à pesu corpurale nurmale), chì pare lascià una piccula finestra per qualsiasi effetti benefichi potenziali di l'esposizione à cundizioni termoneutrali per migliurà a tolleranza à u glucosiu. Un pussibule fattore cunfusu hè chì, per ragioni pratiche, l'OGTT hè realizatu à temperatura ambiente. Cusì, i topi allughjati à temperature più alte anu sperimentatu un lieve shock di fretu, chì pò influenzà l'assorbimentu / a clearance di u glucosiu. Tuttavia, basatu annantu à cuncentrazioni simili di glucosiu in sangue à digiunu in diversi gruppi di temperatura, i cambiamenti di a temperatura ambiente ùn ponu micca avè influenzatu significativamente i risultati.
Cum'è digià mintuvatu, hè statu recentemente messu in risaltu chì l'aumentu di a temperatura ambiente pò attenuà alcune reazioni à u stress da u fretu, ciò chì pò mette in discussione a trasferibilità di i dati di i topi à l'omu. Tuttavia, ùn hè chjaru quale sia a temperatura ottima per tene i topi per imità a fisiologia umana. A risposta à sta quistione pò ancu esse influenzata da u campu di studiu è da l'endpoint studiatu. Un esempiu di questu hè l'effettu di a dieta nantu à l'accumulazione di grassu in u fegatu, a tolleranza à u glucosiu è a resistenza à l'insulina19. In termini di spesa energetica, certi circadori credenu chì a termoneutralità hè a temperatura ottima per l'allevamentu, postu chì l'omu hà bisognu di poca energia extra per mantene a so temperatura corporea interna, è definiscenu una temperatura di un solu giru per i topi adulti cum'è 30°C7,10. Altri circadori credenu chì una temperatura paragunabile à quella chì l'omu sperimenta tipicamente cù i topi adulti nantu à un ghjinochju hè 23-25°C, postu chì anu trovu a termoneutralità à 26-28°C è basatu annantu à l'omu chì hè più bassu di circa 3°C. a so temperatura critica più bassa, definita quì cum'è 23°C, hè ligeramente 8,12. U nostru studiu hè coerente cù parechji altri studii chì dichjaranu chì a neutralità termica ùn hè micca ottenuta à 26-28 ° C4, 7, 10, 11, 24, 25, ciò chì indica chì 23-25 ° C hè troppu bassu. Un altru fattore impurtante da cunsiderà in quantu à a temperatura ambiente è a termoneutralità in i topi hè l'alloghju individuale o in gruppu. Quandu i topi eranu allughjati in gruppi invece di individualmente, cum'è in u nostru studiu, a sensibilità à a temperatura era ridutta, forse per via di l'affollamentu di l'animali. Tuttavia, a temperatura ambiente era sempre sottu à u LTL di 25 quandu sò stati utilizati trè gruppi. Forse a differenza interspecie più impurtante à questu riguardu hè u significatu quantitativu di l'attività BAT cum'è difesa contr'à l'ipotermia. Cusì, mentre i topi anu largamente compensatu a so maggiore perdita di calorie aumentendu l'attività BAT, chì hè più di u 60% EE solu à 5 ° C,51,52 u cuntributu di l'attività BAT umana à l'EE era significativamente più altu, assai più chjucu. Dunque, riduce l'attività BAT pò esse un modu impurtante per aumentà a traduzzione umana. A regulazione di l'attività BAT hè cumplessa ma hè spessu mediata da l'effetti cumminati di a stimulazione adrenergica, l'ormoni tiroidei è l'espressione di UCP114,54,55,56,57. I nostri dati indicanu chì a temperatura deve esse elevata sopra i 27,5 °C paragunata à i topi à 22 °C per rilevà differenze in l'espressione di i geni BAT rispunsevuli di a funzione / attivazione. Tuttavia, e differenze truvate trà i gruppi à 30 è 22 °C ùn anu micca sempre indicatu un aumentu di l'attività BAT in u gruppu di 22 °C perchè Ucp1, Adrb2 è Vegf-a eranu sotturegulati in u gruppu di 22 °C. A causa principale di questi risultati inaspettati ferma da determinà. Una pussibilità hè chì a so espressione aumentata ùn riflette micca un signale di temperatura ambiente elevata, ma piuttostu un effettu acutu di spustalli da 30 °C à 22 °C u ghjornu di a rimuzione (i topi anu sperimentatu questu 5-10 minuti prima di u decollo).
Una limitazione generale di u nostru studiu hè chì avemu studiatu solu topi masci. Altre ricerche suggerenu chì u sessu pò esse una cunsiderazione impurtante in e nostre indicazioni primarie, postu chì i topi femine cù un solu ghjinochju sò più sensibili à a temperatura per via di una più alta cunduttività termica è di u mantenimentu di temperature core più strettamente cuntrullate. Inoltre, i topi femine (in HFD) anu mostratu una maggiore associazione di assunzione energetica cù EE à 30 °C paragunatu à i topi masci chì anu cunsumatu più topi di u listessu sessu (20 °C in questu casu) 20. Cusì, in i topi femine, l'effettu di u cuntenutu subtermonetrale hè più altu, ma hà u listessu schema cum'è in i topi masci. In u nostru studiu, ci simu cuncentrati nantu à i topi masci cù un solu ghjinochju, postu chì queste sò e cundizioni in cui a maiò parte di i studii metabolichi chì esaminanu l'EE sò realizati. Un'altra limitazione di u nostru studiu era chì i topi eranu nantu à a stessa dieta in tuttu u studiu, ciò chì hà impeditu di studià l'impurtanza di a temperatura ambiente per a flessibilità metabolica (cum'è misurata da i cambiamenti RER per i cambiamenti dietetichi in varie cumpusizioni di macronutrienti). in topi femine è masci tenuti à 20 °C paragunatu à i topi currispondenti tenuti à 30 °C.
In cunclusione, u nostru studiu mostra chì, cum'è in altri studii, i topi di pesu nurmale di u primu ciclu sò termoneutrali sopra i 27,5 °C previsti. Inoltre, u nostru studiu mostra chì l'obesità ùn hè micca un fattore isolante maiò in i topi cù pesu nurmale o DIO, risultendu in rapporti temperatura:EE simili in i topi DIO è di pesu nurmale. Mentre l'assunzione di cibo di i topi di pesu nurmale era coerente cù l'EE è cusì hà mantenutu un pesu corporeu stabile in tutta a gamma di temperature, l'assunzione di cibo di i topi DIO era a stessa à diverse temperature, risultendu in un rapportu più altu di topi à 30 °C. à 22 °C anu guadagnatu più pesu corporeu. In generale, i studii sistematichi chì esaminanu a putenziale impurtanza di campà sottu à e temperature termoneutrali sò ghjustificati per via di a scarsa tollerabilità spessu osservata trà studii di topi è umani. Per esempiu, in studii di obesità, una spiegazione parziale per a generalmente più scarsa traducibilità pò esse dovuta à u fattu chì i studii di perdita di pesu murini sò generalmente realizati nantu à animali stressati moderatamente à fretu tenuti à temperatura ambiente per via di u so aumentu di EE. Perdita di pesu esagerata paragunata à u pesu corpurale previstu di una persona, in particulare se u mecanismu d'azione dipende da l'aumentu di l'EE aumentendu l'attività di BAP, chì hè più attiva è attivata à temperatura ambiente chè à 30 ° C.
In cunfurmità cù a Legge danese nantu à a sperimentazione animale (1987) è l'Istituti naziunali di salute (Publicazione n. 85-23) è a Cunvenzione europea per a prutezzione di i vertebrati utilizati per scopi sperimentali è altri scopi scientifichi (Cunsigliu d'Europa n. 123, Strasburgu, 1985).
I topi C57BL/6J maschili di vinti settimane sò stati ottenuti da Janvier Saint Berthevin Cedex, Francia, è sò stati dati ad libitum cibo standard (Altromin 1324) è acqua (~22°C) dopu un ciclu luce:scurità di 12:12 ore. temperatura ambiente. I topi DIO maschili (20 settimane) sò stati ottenuti da u listessu fornitore è anu avutu accessu ad libitum à una dieta ricca di grassi di 45% (Cat. No. D12451, Research Diet Inc., NJ, USA) è acqua in cundizioni di crescita. I topi sò stati adattati à l'ambiente una settimana prima di l'iniziu di u studiu. Dui ghjorni prima di u trasferimentu à u sistema di calorimetria indiretta, i topi sò stati pesati, sottumessi à scansione MRI (EchoMRITM, TX, USA) è divisi in quattru gruppi currispondenti à u pesu corpurale, u grassu è u pesu corpurale nurmale.
Un diagramma graficu di u disignu di u studiu hè mostratu in a Figura 8. I topi sò stati trasferiti in un sistema di calorimetria indiretta chjusu è à temperatura cuntrullata in Sable Systems Internationals (Nevada, USA), chì includeva monitori di qualità di l'alimentu è di l'acqua è un quadru Promethion BZ1 chì hà registratu i livelli di attività misurendu e pause di u fasciu. XYZ. I topi (n = 8) sò stati allughjati individualmente à 22, 25, 27,5, o 30 °C aduprendu lettiera ma senza riparu è materiale di nidificazione in un ciclu luce: bughjura di 12:12 ore (luce: 06:00-18:00). 2500 ml/min. I topi sò stati acclimatati per 7 ghjorni prima di a registrazione. E registrazioni sò state raccolte quattru ghjorni di fila. In seguitu, i topi sò stati tenuti à e rispettive temperature à 25, 27,5, è 30 °C per altri 12 ghjorni, dopu à chì i concentrati cellulari sò stati aghjunti cum'è descrittu quì sottu. Intantu, i gruppi di topi tenuti à 22°C sò stati tenuti à sta temperatura per dui ghjorni in più (per raccoglie novi dati di basa), è dopu a temperatura hè stata aumentata in passi di 2°C ogni dui ghjorni à l'iniziu di a fase luminosa (06:00) finu à ghjunghje à 30°C. Dopu à quessa, a temperatura hè stata abbassata à 22°C è i dati sò stati raccolti per altri dui ghjorni. Dopu à dui ghjorni supplementari di registrazione à 22°C, e pelli sò state aghjunte à tutte e cellule à tutte e temperature, è a raccolta di dati hè cuminciata u secondu ghjornu (ghjornu 17) è per trè ghjorni. Dopu à quessa (ghjornu 20), u materiale di nidificazione (8-10 g) hè statu aghjuntu à tutte e cellule à l'iniziu di u ciclu luminosu (06:00) è i dati sò stati raccolti per altri trè ghjorni. Cusì, à a fine di u studiu, i topi tenuti à 22°C sò stati tenuti à sta temperatura per 21/33 ghjorni è à 22°C per l'ultimi 8 ghjorni, mentre chì i topi à altre temperature sò stati tenuti à sta temperatura per 33 ghjorni/33 ghjorni. I topi sò stati alimentati durante u periodu di studiu.
I topi di pesu nurmale è i topi DIO anu seguitu e stesse procedure di studiu. À u ghjornu -9, i topi sò stati pisati, scansionati per risonanza magnetica è divisi in gruppi paragunabili in pesu corpurale è cumpusizione corpurale. U ghjornu -7, i topi sò stati trasferiti in un sistema di calorimetria indiretta à temperatura cuntrullata chjusa fabbricatu da SABLE Systems International (Nevada, USA). I topi sò stati allughjati individualmente cù lettiera, ma senza materiali di nidificazione o di riparu. A temperatura hè impostata à 22, 25, 27,5 o 30 °C. Dopu una settimana di acclimatazione (ghjorni -7 à 0, l'animali ùn sò stati disturbati), i dati sò stati raccolti in quattru ghjorni consecutivi (ghjorni 0-4, dati mostrati in FIG. 1, 2, 5). In seguitu, i topi tenuti à 25, 27,5 è 30 °C sò stati tenuti in cundizioni custanti finu à u 17esimu ghjornu. À u listessu tempu, a temperatura in u gruppu 22°C hè stata aumentata à intervalli di 2°C ogni dui ghjorni aghjustendu u ciclu di temperatura (06:00 h) à l'iniziu di l'esposizione à a luce (i dati sò mostrati in Fig. 1). U ghjornu 15, a temperatura hè cascata à 22°C è dui ghjorni di dati sò stati raccolti per furnisce dati di basa per i trattamenti successivi. E pelli sò state aghjunte à tutti i topi u ghjornu 17, è u materiale di nidificazione hè statu aghjuntu u ghjornu 20 (Fig. 5). U 23esimu ghjornu, i topi sò stati pesati è sottumessi à scansione MRI, è dopu lasciati soli per 24 ore. U ghjornu 24, i topi sò stati digiunati da l'iniziu di u fotoperiodu (06:00) è anu ricevutu OGTT (2 g/kg) à 12:00 (6-7 ore di digiunu). In seguitu, i topi sò stati riturnati à e so rispettive cundizioni SABLE è eutanasizati u secondu ghjornu (ghjornu 25).
I topi DIO (n = 8) anu seguitu u listessu protocolu cum'è i topi di pesu nurmale (cum'è descrittu sopra è in a Figura 8). I topi anu mantinutu 45% HFD durante tuttu l'esperimentu di spesa energetica.
VO2 è VCO2, è ancu a pressione di vapore acqueo, sò stati registrati à una frequenza di 1 Hz cù una costante di tempu di cella di 2,5 min. L'assunzione di cibu è acqua hè stata raccolta per mezu di una registrazione cuntinua (1 Hz) di u pesu di i secchi di cibu è acqua. U monitor di qualità utilizatu hà riportatu una risoluzione di 0,002 g. I livelli di attività sò stati registrati utilizendu un monitor 3D XYZ beam array, i dati sò stati raccolti à una risoluzione interna di 240 Hz è riportati ogni secondu per quantificà a distanza totale percorsa (m) cù una risoluzione spaziale effettiva di 0,25 cm. I dati sò stati trattati cù Sable Systems Macro Interpreter v.2.41, calculendu EE è RER è filtrendu i valori anomali (per esempiu, falsi eventi di pasti). L'interprete macro hè cunfiguratu per trasmette dati per tutti i parametri ogni cinque minuti.
In più di regulà l'EE, a temperatura ambiente pò ancu regulà altri aspetti di u metabolismu, cumpresu u metabolismu di u glucosiu postprandiale, regulendu a secrezione di ormoni chì metabolizanu u glucosiu. Per pruvà sta ipotesi, avemu finalmente cumpletatu un studiu di a temperatura corporea pruvucendu topi di pesu nurmale cù una carica orale di glucosiu DIO (2 g/kg). I metudi sò descritti in dettagliu in materiali supplementari.
À a fine di u studiu (ghjornu 25), i topi sò stati tenuti à digiunu per 2-3 ore (cumincendu à 06:00), anestetizzati cù isofluranu, è cumpletamente sanguinati per venipuntura retroorbitale. A quantificazione di i lipidi plasmatici è di l'ormoni è di i lipidi in u fegatu hè descritta in i Materiali Supplementari.
Per investigà se a temperatura di a cunchiglia provoca cambiamenti intrinsechi in u tissutu adiposu chì affettanu a lipolisi, u tissutu adiposu inguinale è epididimale hè statu escisatu direttamente da i topi dopu l'ultima tappa di u sanguinamentu. I tessuti sò stati trattati utilizendu u novu test di lipolisi ex vivo descrittu in i Metodi Supplementari.
U tissutu adiposu brunu (BAT) hè statu raccoltu u ghjornu di a fine di u studiu è trattatu cum'è descrittu in i metudi supplementari.
I dati sò presentati cum'è media ± SEM. I grafichi sò stati creati in GraphPad Prism 9 (La Jolla, CA) è i grafichi sò stati editati in Adobe Illustrator (Adobe Systems Incorporated, San Jose, CA). A significatività statistica hè stata valutata in GraphPad Prism è testata da u test t appaiatu, ANOVA à una via/bidirezionale à misure ripetute seguita da u test di paragoni multipli di Tukey, o ANOVA à una via non appaiata seguita da u test di paragoni multipli di Tukey secondu i bisogni. A distribuzione gaussiana di i dati hè stata validata da u test di nurmalità D'Agostino-Pearson prima di u test. A dimensione di u campione hè indicata in a sezione currispondente di a sezione "Risultati", è ancu in a legenda. A ripetizione hè definita cum'è qualsiasi misurazione presa nantu à u listessu animale (in vivo o nantu à un campione di tissutu). In termini di riproducibilità di i dati, una associazione trà a spesa energetica è a temperatura di u casu hè stata dimustrata in quattru studii indipendenti utilizendu topi diversi cù un disignu di studiu simile.
I protokolli sperimentali dettagliati, i materiali è i dati grezzi sò dispunibili nantu à dumanda ragionevule di l'autore principale Rune E. Kuhre. Stu studiu ùn hà micca generatu novi reagenti unichi, linee animali/cellulari transgeniche, o dati di sequenziamentu.
Per più infurmazione nantu à u disignu di u studiu, vedi u riassuntu di u Rapportu di Ricerca Naturale ligatu à questu articulu.
Tutti i dati formanu un graficu. 1-7 sò stati dipusitati in u repositoriu di a basa di dati Science, numeru d'accessu: 1253.11.sciencedb.02284 o https://doi.org/10.57760/sciencedb.02284. I dati mostrati in ESM ponu esse mandati à Rune E Kuhre dopu à testi ragiunevuli.
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Data di publicazione: 28 d'ottobre di u 2022
